Сын живописца Джованни Санти прошёл первоначальную художественную выучку в Урбино у своего отца Джованни Санти, но уже в юном возрасте оказался в мастерской выдающегося художника Пьетро Перуджино. Именно художественный язык и образность картин Перуджино с их тяготением к симметричной уравновешенной композиции, ясностью пространственного решения и мягкостью в решении колорита и освещения оказали первостепенное влияние на манеру молодого Рафаэля.
Во Флоренции, соприкоснувшись с творениями Микеланджело и Леонардо, Рафаэль учился у них анатомически правильному изображению человеческого тела.
В 25 лет художник попадает в Рим, и с этого момента начинается период наивысшего расцвета его творчества: он выполняет монументальные росписи в Ватиканском дворце (1509—1511), среди которых безусловный шедевр мастера — фреска «Афинская школа», пишет алтарные композиции и станковые картины, отличающиеся гармоничностью замысла и исполнения, работает как архитектор (некоторое время Рафаэль даже руководит строительством собора св. Петра).
В неустанных поисках своего идеала, воплощающийся для художника в образе Мадонны, он создает самое совершенное своё творение — «Сикстинскую Мадонну» (1513), символ материнства и самоотречения.
Картины и росписи Рафаэля были признаны современниками, и вскоре Санти стал центральной фигурой художественной жизни Рима. Породниться с художником хотели многие знатные люди Италии, в том числе близкий друг Рафаэля кардинал Биббиена. Однако свадьба Рафаэля и Марии Доваци, одной из племянниц кардинала, так и не состоялась. По одной из версий, девушка умерла, так и не дождавшись выполнения Рафаэлем обещания жениться, по другой версии, художник уже был тайно женат на куртизанке Форнарине.
Художник умер в возрасте тридцати семи лет от сердечной недостаточности. Незаконченные росписи виллы Фарнезины, Ватиканские лоджии и другие работы были завершены учениками Рафаэля в соответствии с его эскизами и рисунками.

Картины художника